目的：促進(jìn)我國生物醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展水平的提升。方法：回顧我國醫(yī)藥發(fā)展百年歷史，盤點(diǎn)2021年我國生物醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展的成績、問題與挑戰(zhàn)，提出關(guān)于生物醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展形勢與模式的認(rèn)識和展望。結(jié)果與結(jié)論：百年發(fā)展史展現(xiàn)了中國醫(yī)藥發(fā)展從無到有、從小到大、從仿到創(chuàng)、從無序競爭到有序競爭、從多頭管理走向科學(xué)管理的歷程，在黨的領(lǐng)導(dǎo)下，歷經(jīng)70多年奮斗，我國醫(yī)藥創(chuàng)新能力大大提高。2021年，國產(chǎn)新藥申請上市數(shù)量達(dá)76件，主要涉及腫瘤、自身免疫系統(tǒng)、病毒和感染等疾病用藥，其中有不少“中國新”甚至“全球新”的創(chuàng)新產(chǎn)品，已接近發(fā)達(dá)國家水平；中醫(yī)藥特色發(fā)展有亮點(diǎn)，12個(gè)中藥新藥獲批上市，數(shù)量為近年新高；制藥企業(yè)從內(nèi)卷需求向國際循環(huán)發(fā)展轉(zhuǎn)變，許可引進(jìn)（License‐in）項(xiàng)目再創(chuàng)新高，達(dá)到100余起，且國產(chǎn)新藥對外許可（License‐out）已成大勢；國家鼓勵(lì)創(chuàng)新和監(jiān)管科學(xué)提升、創(chuàng)新藥企業(yè)專注研發(fā)創(chuàng)新與仿制藥企業(yè)專注質(zhì)提高量、發(fā)展模式創(chuàng)新這三大發(fā)展紅利有力支撐了醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展。為積極有效應(yīng)對世界醫(yī)藥創(chuàng)新競爭帶來的挑戰(zhàn)，我國醫(yī)藥行業(yè)（包括產(chǎn)業(yè)、商業(yè)、醫(yī)療、投資的整合）必須為可持續(xù)發(fā)展做好頂層設(shè)計(jì)，構(gòu)建可持續(xù)的創(chuàng)新生態(tài)環(huán)境，促進(jìn)和提升創(chuàng)新主體活力，認(rèn)清我國制藥企業(yè)發(fā)展的短板，定位好我國創(chuàng)新藥領(lǐng)域的目標(biāo)，才能為我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)入全球產(chǎn)業(yè)鏈從而提高全球市場份額提供保障。

關(guān)鍵詞：百年回顧；生物醫(yī)藥；發(fā)展成就；發(fā)展模式；發(fā)展挑戰(zhàn)

Key words:centennial review；biomedicine；development achievements；development model；development challenges

中圖分類號：R95  文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

面對全球新冠疫情的嚴(yán)重壓力，我國疫情防控工作在“人民至上，生命至上”的價(jià)值理念指引下取得了舉世矚目的成就。在國家戰(zhàn)略指引下，2021年可以說是我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量創(chuàng)新發(fā)展承上啟下的一年，實(shí)現(xiàn)了“十四五”良好開局：醫(yī)藥創(chuàng)新在控制疫情、恢復(fù)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)中發(fā)揮了突出作用，在從醫(yī)藥大國向醫(yī)藥科技強(qiáng)國轉(zhuǎn)變的征途中大步邁進(jìn)；整個(gè)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)和創(chuàng)新生態(tài)環(huán)境系統(tǒng)逐步完善，醫(yī)藥創(chuàng)新在社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展中的戰(zhàn)略性地位更加顯著；醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈的韌性得到有效提升，實(shí)現(xiàn)了由量的增長向質(zhì)的提升；以臨床價(jià)值為導(dǎo)向和以患者為中心的研發(fā)初衷推動(dòng)了醫(yī)藥創(chuàng)新高質(zhì)量發(fā)展，推出了多個(gè)具有一定國際影響力的創(chuàng)新醫(yī)藥產(chǎn)品和技術(shù)指導(dǎo)原則；醫(yī)藥創(chuàng)新能力已經(jīng)成為國家產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)實(shí)力和強(qiáng)國要素的重要組成部分。

2021年，恰逢中國共產(chǎn)黨建黨百年，梳理近百年醫(yī)藥發(fā)展史，可以看到中國醫(yī)藥發(fā)展的來之不易：從無到有、從小到大、從仿到創(chuàng)、從無序到有序競爭、從多頭到科學(xué)管理（表1）。回顧世界生物醫(yī)藥發(fā)展歷程，近幾十年除抗腫瘤藥和免疫調(diào)節(jié)藥之外的其他領(lǐng)域尚無很大突破，創(chuàng)新發(fā)展任務(wù)艱巨。當(dāng)前，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)過70多年奮斗，創(chuàng)新能力大大提高，但也要意識到平衡創(chuàng)新和發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)，以及世界格局和疫情因素可能會對醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新格局的變化產(chǎn)生影響。

2.1  高質(zhì)量發(fā)展規(guī)劃和系列指導(dǎo)原則密集出臺，創(chuàng)新藥品加速批準(zhǔn)

2021年12月30日，國家藥品監(jiān)督管理局（簡稱國家藥監(jiān)局）等8部門聯(lián)合印發(fā)《“十四五”國家藥品安全及促進(jìn)高質(zhì)量發(fā)展規(guī)劃》，明確了我國“十四五”期間藥品安全及促進(jìn)高質(zhì)量發(fā)展的主要發(fā)展目標(biāo)，并制定出10個(gè)方面的主要任務(wù)。

到2021年年底，國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）已發(fā)布210多個(gè)藥品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則，其中2021年發(fā)布了26個(gè)（含10個(gè)最終稿和16個(gè)征求意見稿）關(guān)于抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)的技術(shù)指導(dǎo)原則、8個(gè)關(guān)于抗菌藥物臨床試驗(yàn)的技術(shù)指導(dǎo)原則。2021年7月2日，CDE《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》提出：“新藥研發(fā)應(yīng)以為患者提供更優(yōu)的治療選擇為最高目標(biāo)，當(dāng)選擇非最優(yōu)的治療作為對照時(shí)，即使臨床試驗(yàn)達(dá)到預(yù)設(shè)研究目標(biāo)，也無法說明試驗(yàn)藥物可滿足臨床中患者的實(shí)際需要，或無法證明該藥物對患者的價(jià)值。”該指導(dǎo)原則的發(fā)布，不僅對抗腫瘤藥的研發(fā)提出了更高要求，將加大醫(yī)藥企業(yè)新藥“真創(chuàng)新”開發(fā)難度，降溫“me too”行業(yè)，也要求進(jìn)行藥物研發(fā)時(shí)須秉承以臨床需求為根本出發(fā)點(diǎn)，以為患者提供實(shí)際臨床價(jià)值為最終目的，堪稱我國新藥研發(fā)史上的里程碑事件。

2021年，國家藥監(jiān)局共批準(zhǔn)76個(gè)新藥（不包括疫苗，有4個(gè)國產(chǎn)疫苗創(chuàng)新產(chǎn)品獲批上市，其中3個(gè)為新冠疫苗），其中進(jìn)口新藥37個(gè)、中藥創(chuàng)新藥12個(gè)、國產(chǎn)創(chuàng)新藥27個(gè)，年獲批新藥數(shù)量已接近發(fā)達(dá)國家水平。這些新藥主要涉及腫瘤、自身免疫系統(tǒng)、病毒和感染等疾病用藥，其中有不少“中國新”甚至“全球新”的創(chuàng)新產(chǎn)品，如國產(chǎn)首個(gè)新冠中和抗體聯(lián)合療法、國內(nèi)首個(gè)CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)品、國產(chǎn)首個(gè)抗體偶聯(lián)藥物（ADC）新藥等。

在治療領(lǐng)域和適應(yīng)證方面，近兩年獲批或報(bào)產(chǎn)一類新藥以抗腫瘤藥為主。據(jù)中國銀河證券統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，按治療領(lǐng)域分類，134個(gè)已獲批或進(jìn)入報(bào)產(chǎn)階段的一類創(chuàng)新藥中，抗腫瘤藥61個(gè)（45.52%），抗感染用藥23個(gè)（17.16%），神經(jīng)系統(tǒng)用藥10個(gè)（7.46％），血液系統(tǒng)用藥10個(gè)（7.46%），其他治療領(lǐng)域30個(gè)（22.39％）。抗腫瘤藥物是全球新藥研發(fā)的重點(diǎn)，也是臨床治療需求的真實(shí)反映和未來研發(fā)的永恒主題。

與此同時(shí)，我國醫(yī)藥研究者在國內(nèi)外學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表的研究論文也在世界范圍內(nèi)產(chǎn)生了一定影響，特別是新冠疫情控制研究、傳統(tǒng)藥物研究、藥物研發(fā)平臺和合作發(fā)展等方面的進(jìn)展，反映了國內(nèi)醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展的優(yōu)勢。

2.2  中醫(yī)藥特色發(fā)展有亮點(diǎn)

2021年，服務(wù)國家疫情防控需求，疫苗和中西藥物共同發(fā)展。遵從中藥研制規(guī)律，鼓勵(lì)中藥傳承創(chuàng)新，激發(fā)釋放了中藥創(chuàng)新的活力和潛能。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2016年至2021年全球醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)中共有21個(gè)中藥新藥獲批上市，平均每年4個(gè)。2021年就有12個(gè)中藥新藥獲批上市，數(shù)量為近5年最高，是過去每年的3倍。

2020年11月和12月，國家藥監(jiān)局和國家中醫(yī)藥管理局兩次聯(lián)合召開“經(jīng)典名方”研發(fā)推進(jìn)會，為鼓勵(lì)開發(fā)中醫(yī)藥遺產(chǎn)奠定了政策法規(guī)和技術(shù)共識基礎(chǔ)。2021年2月9日，國務(wù)院辦公廳《<關(guān)于加快中醫(yī)藥特色發(fā)展的若干政策措施>的通知》提出，“探索符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的醫(yī)保支付方式，發(fā)布中醫(yī)優(yōu)勢病種，鼓勵(lì)實(shí)行中西醫(yī)同病同效同價(jià)”，并從夯實(shí)中醫(yī)藥人才基礎(chǔ)、提高中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展活力、增強(qiáng)中醫(yī)藥發(fā)展動(dòng)力、完善中西醫(yī)結(jié)合制度、實(shí)施中醫(yī)藥發(fā)展重大工程、提高中醫(yī)藥發(fā)展效益、營造中醫(yī)藥發(fā)展良好環(huán)境等7個(gè)方面提出了具體要求。

2021年2月10日，國家藥監(jiān)局、國家中醫(yī)藥管理局、國家衛(wèi)生健康委、國家醫(yī)保局聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于結(jié)束中藥配方顆粒試點(diǎn)工作的公告》（2021年第22號），結(jié)束了長達(dá)20年的中藥配方顆粒試點(diǎn)工作，規(guī)定了中藥配方顆粒品種實(shí)施備案管理，其質(zhì)量監(jiān)管納入中藥飲片的管理范疇，由相關(guān)部門研究制定或明確其臨床使用、價(jià)格、醫(yī)保支付等方面的政策。這一定位凸顯出了中藥飲片的主體性，中藥配方顆粒的臨床應(yīng)用，給醫(yī)生和患者多了一種選擇。

2.3  創(chuàng)新研發(fā)從內(nèi)卷需求向國際循環(huán)發(fā)展轉(zhuǎn)變

2021年，我國制藥企業(yè)許可引進(jìn)（License‐in）項(xiàng)目再創(chuàng)新高，達(dá)到100余起。創(chuàng)新研發(fā)呈現(xiàn)了更加多樣的變化，如國內(nèi)制藥企業(yè)間的相互授權(quán)更加頻繁，傳統(tǒng)制藥企業(yè)參與程度更加深入，引進(jìn)的研發(fā)進(jìn)度越來越早等。我國制藥企業(yè)正在成為國際循環(huán)中越來越重要的角色，顯現(xiàn)出創(chuàng)新需求和培育創(chuàng)新能力的需求。

隨著我國制藥企業(yè)研發(fā)實(shí)力不斷提升，順應(yīng)改革開放、創(chuàng)新發(fā)展的對外許可（License-out）模式使中國新藥研發(fā)進(jìn)入到世界市場，通過授權(quán)或共同開發(fā)的模式，讓國內(nèi)制藥企業(yè)走向世界市場發(fā)展。2019年12月14日以來發(fā)生的10起中國企業(yè)License-out重磅交易項(xiàng)目，涉及企業(yè)包括恒瑞醫(yī)藥、復(fù)宏漢霖、天境生物、豪森藥業(yè)等，合作大大促進(jìn)了其國內(nèi)發(fā)展。

隨著中國生物科技（biotech）的不斷崛起，國產(chǎn)新藥License-out模式已成大勢。越來越多的跨國制藥企業(yè)也開始與我國創(chuàng)新藥企業(yè)進(jìn)行產(chǎn)品合作，中國Biotech的License-out模式風(fēng)起云涌。從靶點(diǎn)確定到化學(xué)分子設(shè)計(jì)完全依靠自主創(chuàng)新，借助獨(dú)特的AI輔助研發(fā)平臺和產(chǎn)業(yè)生態(tài)資源，未來我國醫(yī)藥快速向生物醫(yī)藥（Bio‐pharma）發(fā)展，以不斷提升的硬核創(chuàng)新新藥研發(fā)能力服務(wù)更多全球患者。國內(nèi)16家創(chuàng)新企業(yè)授權(quán)產(chǎn)品包括新藥研發(fā)的前沿領(lǐng)域熱門療法，如CAR-T，ADC，BTK，EGFR-TKI，PD-1等新藥走出了堅(jiān)定的國際合作之路。

2021年，我國在License-in模式與License-out模式的權(quán)衡方面獲得了不少經(jīng)驗(yàn)。License-in是促進(jìn)國際商業(yè)合作的模式，其關(guān)注點(diǎn)包括：1）頭腦需要清晰，由于前端臨床前研究缺失，導(dǎo)致引進(jìn)公司自主開發(fā)能力或者藥物發(fā)現(xiàn)能力不被市場認(rèn)可；2）權(quán)益需要明確，可能會喪失向外授權(quán)全球市場的權(quán)益；3）內(nèi)卷發(fā)展機(jī)遇需要把握，引進(jìn)管線后的工作主要聚焦于臨床開發(fā)和商業(yè)化推廣的內(nèi)卷式發(fā)展；4）商業(yè)能力需要提高，臨 床 開 發(fā) 可 以 交 給 醫(yī) 藥 研 發(fā) 合 同 外 包 服 務(wù) 機(jī) 構(gòu)（CRO），而所引入Biotech的商業(yè)化能力一般都是缺失的，因此短期內(nèi)拓展市場有難度。License-out是創(chuàng)新走出國門的模式，其關(guān)注點(diǎn)包括：1）能否取得原創(chuàng)認(rèn)可，由于其原創(chuàng)性可更好地被國際認(rèn)可，與跨國大制藥企業(yè)的合作更加受到關(guān)注；2）有無外在優(yōu)勢，利用外在優(yōu)勢完善其臨床前的不足，特別是機(jī)制和前景分析；3）是否具有臨床優(yōu)勢，有利于利用多中心臨床試驗(yàn)資源，爭取時(shí)間探索市場的可能性；4）能否共享雙贏，合作有利于促進(jìn)國內(nèi)發(fā)展。

2.4  監(jiān)管科學(xué)新理念推出三大發(fā)展紅利，創(chuàng)新發(fā)展獲支持

監(jiān)管科學(xué)新理念，推出了三大發(fā)展紅利。一是國家鼓勵(lì)創(chuàng)新和監(jiān)管科學(xué)提升。2021年醫(yī)藥行業(yè)政策密集出臺。國家層面發(fā)布醫(yī)療和醫(yī)藥行業(yè)相關(guān)政策共計(jì)500余條，其中醫(yī)藥政策數(shù)量約占60%。這有賴于創(chuàng)新政策推動(dòng)下的“十一五”至“十三五”規(guī)劃，以及重大專項(xiàng)推進(jìn)夯實(shí)的基礎(chǔ)。二是創(chuàng)新藥企業(yè)專注研發(fā)創(chuàng)新，仿制藥企業(yè)專注提高質(zhì)量、降低成本，做大市場規(guī)模。2021年，醫(yī)藥上市公司研發(fā)費(fèi)用持續(xù)加碼，創(chuàng)新轉(zhuǎn)型趨勢延續(xù)。三是發(fā)展模式積極創(chuàng)新。無論是跟隨仿制還是跟隨創(chuàng)新、原始創(chuàng)新，以及License-in和License-out合作模式促進(jìn)發(fā)展，合作盈利初見成效，防范創(chuàng)新賽道上的阻塞和內(nèi)耗、把握企業(yè)仿與創(chuàng)位置的能力逐漸提高。2018年以來，圍繞創(chuàng)新“燒錢”與投資的關(guān)系，科學(xué)家-企業(yè)家-投資家（三家）的對話機(jī)制，以及投資風(fēng)險(xiǎn)評估正逐步完善。

從監(jiān)管科學(xué)的角度來認(rèn)識，近年來，國家機(jī)構(gòu)改革持續(xù)推進(jìn)，醫(yī)藥監(jiān)管“九龍治水”的局面得到很大改觀，但涉藥的管理部門仍然不少，有國家衛(wèi)生健康委、中醫(yī)藥管理局、市場監(jiān)管總局、藥監(jiān)局、發(fā)改委、科技部、工信部、醫(yī)保局、環(huán)保部以及公安部、海關(guān)和軍隊(duì)單位等。因此，提高部門協(xié)調(diào)、政策聯(lián)動(dòng)、形成監(jiān)管高效應(yīng)，對于推進(jìn)創(chuàng)新型國家建設(shè)和健康中國戰(zhàn)略性醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新高質(zhì)量發(fā)展至關(guān)重要。醫(yī)藥行業(yè)期待國家層面能夠建立和形成促進(jìn)國家醫(yī)藥協(xié)調(diào)發(fā)展的工作機(jī)制，不僅有利于應(yīng)對突發(fā)衛(wèi)生公共事件，也有利于醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的長期穩(wěn)定發(fā)展。

3.1  在競爭中發(fā)展，創(chuàng)新未必都有未來

藥品與人類健康息息相關(guān)，各國政府對藥品從研發(fā)、上市、流通到使用的管理均有嚴(yán)格的法規(guī)要求。“藥品的生命周期”包括從藥品的研發(fā)開始，到注冊評價(jià)、上市使用、再評價(jià)，直至由于療效和安全性問題等原因撤市的整個(gè)過程，包括引入期-成長期-成熟期-衰退期（圖1）。不同藥品在此生命周期中的長短差異很大，現(xiàn)在已經(jīng)很難看到有像阿司匹林、胰島素、青霉素那樣“高齡將軍”的藥品。因此，從某種意義上說，創(chuàng)新藥物未必都有未來。

新藥研發(fā)由于研發(fā)長周期與高投入，其失敗的風(fēng)險(xiǎn)極高。近20年來，藥物研發(fā)創(chuàng)新的回報(bào)率越來越低， 由2000年的10%降到2020年的3. 1%。表2顯示了美國食品藥物管理局（FDA）2015年以來批準(zhǔn)藥品新的臨床適應(yīng)證開始和出現(xiàn)臨床負(fù)面結(jié)果的年份，可見其間隔年份的差異。因此，藥品研發(fā)企業(yè)如何把握相關(guān)尺度顯得尤為重要。

藥品的引入、成長、成熟、衰退的生命周期受多種因素影響，其退市的原因有藥物本身的優(yōu)勢特點(diǎn)、發(fā)展戰(zhàn)略、市場競爭等問題，更有臨床優(yōu)勢和安全性問題，如因出現(xiàn)療效更好或副作用更低的新產(chǎn)品而被自然淘汰。藥品的使用本身就是一個(gè)利益與風(fēng)險(xiǎn)平衡的選擇，特別是藥品在成長期的大規(guī)模臨床使用過程中出現(xiàn)標(biāo)志性“臨床終點(diǎn)”不能實(shí)現(xiàn)，或不優(yōu)于現(xiàn)有療法的情況，就離淘汰不遠(yuǎn)了。

由于醫(yī)藥行業(yè)自身的特點(diǎn)，如受到嚴(yán)格控制及管理的特點(diǎn)，針對以研發(fā)為基礎(chǔ)的制藥企業(yè)所推出的處方藥，在其生命周期不同階段的營銷戰(zhàn)略進(jìn)行探討，也是企業(yè)發(fā)展需要考慮的問題。主要的考慮包括：因新產(chǎn)品在中國上市的滯后性，需要分析產(chǎn)品的優(yōu)勢、競爭特點(diǎn)以及內(nèi)卷發(fā)展的可能性，調(diào)整臨床開發(fā)計(jì)劃；國內(nèi)醫(yī)生的用藥習(xí)慣和患者的支付能力；產(chǎn)品專利到期對產(chǎn)品生命周期的影響；產(chǎn)品衰退期拐點(diǎn)的分析，對于把握好退出時(shí)機(jī)也很重要。

3.2  在創(chuàng)新賽道上的差異化發(fā)展

在生物醫(yī)藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈上，不同規(guī)模、不同階段、不同方向的協(xié)同發(fā)展和組合是獲得成功的基本要素。即使在發(fā)達(dá)國家，一個(gè)企業(yè)也不可能包羅萬象、涵蓋所有的方面，我們尤其應(yīng)該強(qiáng)調(diào)創(chuàng)新的差異化發(fā)展（圖2）。筆者曾在2018年指出：未來生物醫(yī)藥發(fā)展必須重視產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型的問題，“大型藥企”的概念將不復(fù)“存在”；醫(yī)藥企業(yè)收入將不再僅僅依賴藥品“銷售”；隨著國際合作趨勢加強(qiáng)，應(yīng)對行業(yè)的“合規(guī)”問題必須加以重視。因此，某方面的發(fā)展可能會從零開始，建立起一個(gè)全新的產(chǎn)業(yè)系統(tǒng)；面對發(fā)展機(jī)遇，不同類別的企業(yè)能否進(jìn)行緊密合作，也是成功的戰(zhàn)略思維需要考慮的問題。

3.3  創(chuàng)新思維與能力影響創(chuàng)新轉(zhuǎn)化

發(fā)展生物醫(yī)藥，需要基礎(chǔ)創(chuàng)新、技術(shù)創(chuàng)新，而科學(xué)、技術(shù)、專利人才都是有國界的。認(rèn)識基礎(chǔ)研究的“卡腦子”問題，認(rèn)識技術(shù)上的“卡脖子”問題，解決“雙卡”，需要健康的研發(fā)生態(tài)環(huán)境（圖3）。

創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)下的科學(xué)技術(shù)問題，需要自主自強(qiáng)地處理好原始創(chuàng)新的“卡腦子”的科學(xué)問題和“卡脖子”的技術(shù)問題。Science公布的125個(gè)科學(xué)問題，11個(gè)醫(yī)學(xué)與健康問題中有5個(gè)與傳染病防治有關(guān)，包括流行病預(yù)測、病毒性感染、疫苗研發(fā)、創(chuàng)新藥設(shè)計(jì)以及抗生素耐藥等。“十四五”計(jì)劃中重點(diǎn)生物醫(yī)藥研發(fā)的科學(xué)和工程技術(shù)問題提出的10個(gè)問題中，有一半是與傳染病等重大疾病防治有關(guān)的前沿科學(xué)和前沿技術(shù)問題。面對國家生物醫(yī)藥發(fā)展重點(diǎn)，優(yōu)勢基礎(chǔ)-產(chǎn)業(yè)-人才在哪里？選擇突破在哪里？需要研發(fā)者“自立-自強(qiáng)-自信”，一切都是買不來、要不來、討不來的。具有基礎(chǔ)研究能力的專業(yè)研究院所必須關(guān)注國家發(fā)展和社會發(fā)展的迫切需求，在國家投入下潛心、靜心、精心研究，而不圖急功近利，努力提高成果的轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)化。發(fā)達(dá)國家對中國的封鎖是必然的！

科學(xué)規(guī)律也提供了藥物創(chuàng)新需要謹(jǐn)慎的理由。在有更多的時(shí)間觀察臨床試驗(yàn)中的志愿者之前，我們無法確定一種療法的長期安全性。藥物在生產(chǎn)和上市過程中，如果違背科學(xué)規(guī)律，就可能面臨失敗。

3.4  以需求為導(dǎo)向的生物醫(yī)藥發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)

3.4.1 從服務(wù)國家需求和民生需求看挑戰(zhàn)

公共衛(wèi)生的民生需求戰(zhàn)略的變化是轉(zhuǎn)型發(fā)展的出發(fā)點(diǎn)，從長遠(yuǎn)看需考慮促進(jìn)防‐醫(yī)‐保產(chǎn)品長效管理機(jī)制，把握生物醫(yī)藥由疾病經(jīng)濟(jì)向健康經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。在新的歷史時(shí)期，堅(jiān)信創(chuàng)新、協(xié)調(diào)、綠色、開放、共享的健康發(fā)展理念，創(chuàng)新作為社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展的重大戰(zhàn)略，將大大促進(jìn)促進(jìn)科技成果轉(zhuǎn)化，推動(dòng)醫(yī)藥向高質(zhì)量發(fā)展。中國生物醫(yī)藥創(chuàng)新是全球創(chuàng)新的重要組成部分，當(dāng)今世界的深刻變化既帶來新挑戰(zhàn)，也帶來新機(jī)遇。

在認(rèn)識服務(wù)國家需求和民生需求與企業(yè)擔(dān)當(dāng)（圖4）這一問題時(shí)，面對當(dāng)前世界形勢百年未有之大變局，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)要提升核心競爭力，走自主自強(qiáng)的發(fā)展道路，不斷加強(qiáng)對基礎(chǔ)理論、基礎(chǔ)材料的研究，努力實(shí)現(xiàn)對先進(jìn)制造和先進(jìn)工藝的研究突破。面對產(chǎn)業(yè)發(fā)展中遇到的科學(xué)技術(shù)問題，要克服大而全的發(fā)展傾向，建立全新的、緊密的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)研發(fā)系統(tǒng)，多措并舉解決發(fā)展問題，如將非核心研發(fā)業(yè)務(wù)外包給專業(yè)機(jī)構(gòu)、建立非競爭性的研發(fā)聯(lián)盟等；要建立科學(xué)的研發(fā)思維，將“誰來做（who）、做什么（what）、在哪里做（where）、什么時(shí)候做（when）、為什么做（why）、結(jié)果如何（how）”這6個(gè)關(guān)鍵維度應(yīng)用到藥物研發(fā)中，助力藥物研發(fā)效率的提高。

洞見未來，就是不忘本來，吸收外來，面向未來。中國醫(yī)藥政策導(dǎo)向從過去直接鼓勵(lì)產(chǎn)品創(chuàng)新，逐步升級到關(guān)注臨床價(jià)值和臨床需求，這無疑進(jìn)一步延伸和豐富了產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新的價(jià)值內(nèi)涵。中國的自強(qiáng)，加快了跨國制藥企業(yè)擁抱中國本土創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)的速度：從研發(fā)中心到創(chuàng)新中心的變化，從被動(dòng)技術(shù)轉(zhuǎn)移到主動(dòng)技術(shù)合作，中國產(chǎn)業(yè)環(huán)境巨變“in china.for china”更推動(dòng)了中國本土創(chuàng)新環(huán)境和臨床需求發(fā)展，使其贏得了中國龐大的創(chuàng)新醫(yī)藥市場。

3.4.2 從創(chuàng)新差異化發(fā)展看挑戰(zhàn)

從創(chuàng)新差異化發(fā)展方面看挑戰(zhàn)，一是應(yīng)該看到上市的“me too”新藥產(chǎn)品在國內(nèi)成功商業(yè)化的概率不高；二是國內(nèi)“me too”新藥的“類仿制藥競爭態(tài)勢”，才是每個(gè)制藥企業(yè)和投資人需要重點(diǎn)考慮的風(fēng)險(xiǎn)；三是研發(fā)投入明顯不足，國內(nèi)“me too”新藥的開發(fā)成本不到1億美元，從新藥臨床試驗(yàn)申請（IND）到取得新藥批件的成功概率高達(dá)80%，而歐美“first in class”新藥開發(fā)成本平均10～26億美元，從進(jìn)入臨床試驗(yàn)到取得新藥批件的成功率低于10％；四是我國幾乎都不做“頭對頭”臨床試驗(yàn)，沒有確切數(shù)據(jù)證明自己的產(chǎn)品更好，價(jià)格是唯一最客觀的指標(biāo)；五是我國國際多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果少，內(nèi)卷式（China only型）研究多，很難進(jìn)入國際市場。

3.4.3 從Lisence‐in到Lisence‐out模式轉(zhuǎn)變看挑戰(zhàn)

License‐in是一種產(chǎn)品引入方式，其核心是“產(chǎn)品引進(jìn)方”向“產(chǎn)品授權(quán)方”支付一定的首付款，雙方約定一定金額的里程碑費(fèi)用（按品種開發(fā)進(jìn)展）和未來的銷售提成，從而獲得產(chǎn)品在某些國家（地區(qū)）的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售的商業(yè)化權(quán)利。該模式有別于傳統(tǒng)的以醫(yī)藥公司自己研究新藥或收購創(chuàng)新藥公司為主的兩種投資方式。License‐in模式不是一種好的商業(yè)模式。

與License‐in模式不同，License‐out模式一向被認(rèn)為是創(chuàng)新走出國門，具有諸多優(yōu)勢，有利于利用外在優(yōu)勢，促進(jìn)國內(nèi)發(fā)展。一個(gè)制藥企業(yè)靠License‐in模式是長不大的，因?yàn)樵瓌?chuàng)引不來、買不來、要不來！國外企業(yè)是因?yàn)榭吹街袊叭硕嗖《唷钡拇笫袌霾旁敢夂献鞯摹isence‐in模式可縮短研發(fā)時(shí)間、提高研發(fā)效率、減少固定投入，通過資金實(shí)現(xiàn)研發(fā)的“彎道超車”并造就了“再鼎”等知名上市公司。但2021年Lisence‐in占比過大的制藥企業(yè)首次公開募股（IPO）多已被否，而Lisence‐out取而代之且大為火爆，交易金額屢創(chuàng)新高。Lisence‐out模式標(biāo)志著我國科學(xué)家的生物醫(yī)藥科研成果被國際同行認(rèn)可，是企業(yè)醫(yī)藥創(chuàng)新能力的體現(xiàn)。

2017年10月8日，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號），開啟了中國創(chuàng)新藥的發(fā)展大潮。2021年7月2日CDE發(fā)布《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，則正式宣告中國創(chuàng)新藥“套利時(shí)代”的結(jié)束，引發(fā)醫(yī)藥股股價(jià)大跌，也引發(fā)了行業(yè)對“me too”、創(chuàng)新成色和內(nèi)卷的大討論。長期以來，IPO首日股價(jià)大漲在大家心目中已是“必然”，并造就了專業(yè)打新（買新發(fā)行的股票）的“獲利一族”，而2021年醫(yī)藥新股則頻頻破發(fā)，更不幸的是IPO失敗。自2019年7月科創(chuàng)板開市以來，截至2021年12月，共有77家醫(yī)藥生物企業(yè)擬登陸科創(chuàng)板，僅2021年就有34家，其中13家IPO審核終止，近80%為主動(dòng)撤回申請。

IDEA Pharma醫(yī)藥咨詢公司以藥物發(fā)明指數(shù)（phar‐maceutical invention indices，PIVI）和藥物創(chuàng)新指數(shù)（pharmaceutical innovation indices，PINI）兩個(gè)指標(biāo)對全球主要制藥企業(yè)創(chuàng)新力進(jìn)行排名并發(fā)布榜單。在IDEA Pharma看來，發(fā)明（invention）是以新穎的方式將想法和技術(shù)結(jié)合起來，去創(chuàng)造此前不存在的事物；而創(chuàng)新（in‐novation）則是發(fā)明的回報(bào)，利用發(fā)明去創(chuàng)造有意義的價(jià)值。

3.4.4 從內(nèi)卷‐商業(yè)化看Biotech短板

研發(fā)的終極目標(biāo)是給患者提供更好的醫(yī)藥產(chǎn)品，因此，科技含量再高的研發(fā)成果也必須使其產(chǎn)品上市銷售最大化，才能實(shí)現(xiàn)研發(fā)投入的最高回報(bào)。作為首批商業(yè)化（上市銷售）的本土制藥企業(yè)自研創(chuàng)新藥PD‐1，其上市銷售遠(yuǎn)遜于預(yù)期，首批上市并已納入醫(yī)療保險(xiǎn)的達(dá)伯舒、艾瑞卡、百澤安、拓益等4款國產(chǎn)PD‐1，2021年前3季度銷售額也就80多億元（恒瑞因未披露，暫以其去年銷售額的3/4計(jì)）。如果創(chuàng)新策略仍然是“快速跟隨”，而非原始創(chuàng)新，是不可能沒有研發(fā)出一種真正具有全球市場競爭力的“first in class”重磅藥物，因此而期待形成具有巨大市值和世界市場也是很困難的。

回首百年，歷經(jīng)艱難奮斗，我國醫(yī)藥創(chuàng)新能力已大大提高。盤點(diǎn) 2021 年，我國生物醫(yī)藥發(fā)展成績斐然。國家鼓勵(lì)創(chuàng)新和監(jiān)管科學(xué)提升、創(chuàng)新藥企業(yè)專注研發(fā)創(chuàng)新與仿制藥企業(yè)專注質(zhì)提高量、發(fā)展模式創(chuàng)新這三大發(fā)展紅利有力支撐了醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展。

在新政環(huán)境下，洞見未來醫(yī)藥發(fā)展趨勢：(1)隨著市場信息透明化提升，熱門藥物被高度關(guān)注；(2)大數(shù)據(jù)引導(dǎo)新藥研發(fā)成本逐漸降低，導(dǎo)致研發(fā)競爭；(3)新藥市場獨(dú)占期縮短，面臨著同類新藥和仿制藥的激烈競爭；(4)斷定新藥開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)加劇，投資回報(bào)可期更難。從發(fā)現(xiàn)到新藥批準(zhǔn)是一個(gè)漫長的過程，成本巨大、風(fēng)險(xiǎn)極高。

為積極有效應(yīng)對世界醫(yī)藥創(chuàng)新競爭帶來的挑戰(zhàn)，我國醫(yī)藥行業(yè)（包括產(chǎn)業(yè)、商業(yè)、醫(yī)療、投資的整合）必須為可持續(xù)發(fā)展做好頂層設(shè)計(jì)，構(gòu)建可持續(xù)的創(chuàng)新生態(tài)環(huán)境，促進(jìn)和提升創(chuàng)新主體活力，認(rèn)清我國制藥企業(yè)發(fā)展的短板，定位好我國創(chuàng)新藥領(lǐng)域的目標(biāo)，才能為我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)入全球產(chǎn)業(yè)鏈從而提高全球市場份額提供保障。

我國生物醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展，迫切需要加強(qiáng)并完善夯實(shí)強(qiáng)國基礎(chǔ)、守正創(chuàng)新、完善產(chǎn)業(yè)體系、做大國際貿(mào)易和實(shí)行雙循環(huán)促進(jìn)內(nèi)需等方面的舉措，以積極防范和化解世界格局百年未有之大變局給我國醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)發(fā)展、人民衛(wèi)生健康事業(yè)建設(shè)帶來的沖擊和風(fēng)險(xiǎn)。